Manzanera sai ensimmäisen kitaransa kuusivuotiaana Kuubassa. Hän nousi 1970-luvulla kansainväliseen maineeseen Roxy Musicin vakituisena jäsenenä.
Manzanera on myöhemmän uransa aikana kirjoittanut ja tuottanut useiden muiden artistien musiikkia. Vuonna 1983 toimintansa alun perin lopettanut Roxy Music perustettiin uudelleen vuonna 2001.